Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
В отношении требований пунктов 1), 5), 6) и 7) на заявителя возлагается обязанность документально показать, что состав наполнителей в лекарственных средствах качественно и количественно идентичен эталонным лекарственным средствам.
5. ДИЗАЙН И ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ И БИОДОСТУПНОСТИ НА ЛЮДЯХ
5.1. Общие требования.
В последующих пунктах сформулированы требования к дизайну и проведению исследований биодоступности и биоэквивалентности. Предполагается, что заявитель знаком с фармакокинетическими теориями, лежащими в основе исследований биодоступности. Дизайн исследования должен быть основан на достаточном знании фармакодинамики и/или фармакокинетики действующего вещества.
Исследование биоэквивалентности по существу представляет собой сравнительное изучение биодоступности, предназначенное для установления эквивалентности между испытуемым препаратом и референтным препаратом. Последующие пункты посвящены в основном исследованиям биоэквивалентности. Поскольку исследования биодоступности являются по характеру сравнительными, содержание последующих пунктов также применимо к этим исследованиям с необходимыми поправками в соответствии с задачей каждого конкретного исследования.
Методология исследований биоэквивалентности может быть использована для оценки различий фармакокинетических параметров при фармакокинетических исследованиях, таких как изучение взаимодействий «лекарство-лекарство» или «лекарство-пища», или для оценки различий в подгруппах популяции. В этом случае необходимо следовать руководящим указаниям, имеющим отношение к делу, и соответствующим образом регулировать выбор субъектов исследования, дизайн исследования и статистический анализ.
Исследования биологической эквивалентности, исследования фармакодинамики и клинические испытания должны быть проведены в строгом соответствии с положениями правил надлежащей клинической практики (GCP).
Исследования по оценке биологической эквивалентности проводятся для сравнения результатов действия испытуемого генерического лекарственного средства «на живом организме» с действием эталонного лекарственного средства.
Оценка эквивалентности может основываться на данных, полученных при однократном введении препаратов, так и при их многократном (курсовом) применении. В последнем случае необходимо, чтобы испытуемые получали препараты в одинаковой разовой дозе с одинаковым интервалом дозирования (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению данного лекарственного средства) вплоть до достижения стационарного состояния их концентраций в исследуемых биологических жидкостях.
Исследование биологической эквивалентности включает в себя назначение тестируемого и эталонного препаратов в два приема на добровольцах. Назначение второго лекарства проводится отдельно от первого после «отмывочного» периода такой продолжительности, чтобы лекарственное средство, принятое в первый раз, было полностью выведено из организма до второго приема. Этот период должен составлять не менее 6Ту2.
Введение исследуемого (тестируемого) лекарственного средства должно быть стандартизовано, т.е. время суток для приема и объем жидкости (обычно 150 мл) должны быть установлены и строго соблюдаться. Тестируемые лекарственные средства обычно принимаются натощак, стандартный завтрак может быть получен не ранее чем через четыре часа после начала исследования. По крайней мере в течение двух суток до приема изучаемых препаратов и в период проведения исследования испытуемые не должны получать другие лекарственные средства, причем в течение одних суток перед исследованием, равно как и на всем его протяжении необходима диета, исключающая жирную и жареную пищу, напитки, содержащие кофеин и определенные виды фруктовых соков (например, грейпфрутовый сок). При этом к водному и пищевому режиму, предъявляются требования, указанные в программе (протоколе) исследования. Меню составляется заранее и передается в пищеблок для организации питания в строгом соответствии с режимом.
Непосредственно перед введением лекарственного средства и через установленные промежутки времени отбираются образцы крови и\или мочи для определения концентрации лекарственного средства и\или одного или более метаболитов. Увеличение или уменьшение этих концентраций с течением времени в организме каждого испытуемого позволяет установить, как высвобождается лекарственное вещество из тестируемого и эталонного препаратов и как оно абсорбируется организмом. Это позволяет провести сравнение двух лекарственных средств по кривым зависимости «концентрация-время» в крови (включая плазму или сыворотку) и\или в моче и применяется для расчета метрических показателей биологической эквивалентности.
5.2. Испытуемые
Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных, онкохимиотерапевтических и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. Соответствующие исследования психотропных средств, а также средств, применяемых при онкологических заболеваниях и ВИЧ-инфекции, могут выполняться на психических и онкологических больных в период ремиссии заболевания и ВИЧ-инфицированных. В этом случае следует обеспечить выполнение 2 следующих условий:
